尊龙凯时的最新研究成果揭示了L-苹果酸在炎症反应调控中的独特作用。由第三军医大学西南医院的唐康来、郭林、陈玉佳，以及第三军医大学的缪洪明和纽约大学的刘传聚等联合通讯，研究论文《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF: 408）上。

研究背景

该研究探讨了三羧酸循环中间体L-苹果酸的抗炎机制。研究发现，L-苹果酸能够直接结合到免疫球蛋白（BiP），抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用，并通过保护IRF2BP2抵御BiP驱动的降解，进而在体外和体内抑制炎症反应。

L-苹果酸的抗炎作用

研究表明，pH降低会促进L-苹果酸的羧基质子化，增强L-苹果酸与BiP的结合，独立于糖酵解途径。通过脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型，研究者筛选了38种可溶性能量代谢中间体，发现L-苹果酸具有显著的抗炎作用。其通过降低IL-6和TNF-α的水平，以及抑制IL-1β前体的表达，来减轻炎症反应。进一步的实验中，通过基因敲除实验也证实了L-苹果酸的这些效果。

BiP与IRF2BP2的相互作用

L-苹果酸能够直接与BiP结合，增强其稳定性，并阻止BiP与IRF2BP2之间的相互作用。研究显示，L-苹果酸的引入显著提高了BiP的相对丰度，同时阻断了LPS刺激后BiP与IRF2BP2的结合。这一机制对于调控细胞内炎症信号传导至关重要。值得注意的是，L-苹果酸并不直接结合到IRF2BP2，这表明其调控作用是通过影响BiP的结合状态实现的。

调控机制的深入分析

进一步研究发现，L-苹果酸的引入能够依赖BiP介导IRF2BP2蛋白的稳定性。相关实验显示，BiP诱导剂会降低IRF2BP2的蛋白水平，但L-苹果酸则可以有效保护IRF2BP2，防止其降解。此外，BiP-IRF2BP2信号通路的激活可以独立于溶酶体pH值的变化，显示出其在炎症反应中的重要性。

结论与展望

尊龙凯时的这项研究为理解L-苹果酸在调节炎症反应中的作用提供了新的视角，尤其是作为细胞质pH值感应分子，其通过BiP-IRF2BP2信号通路发挥重要作用。未来，调控细胞内pH值或靶向BiP-IRF2BP2信号通路的策略，可能为炎症相关疾病的治疗提供新的路径。